EL 19 DE JUNIO DE 1906 NACÍA ERNST BORIS CHAIN
El nombre de Chain está unido
al de la penicilina igual que el de Alexander Fleming (1881-1955) y Howard
Walter Florey (1898-1968). No son los únicos, pero a ellos se les concedió el
Premio Nobel de Medicina y Fisiología en el año 1945. Se trata de uno de los
capítulos más importantes de la historia de la terapéutica y de la medicina.
Ernst Boris Chain nació en
Berlín el 19 de junio de 1906.
Fue un bioquímico galardonado
con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina.
Su padre, de origen ruso, era
químico e industrial, lo que influyó en su posterior orientación profesional.
Durante sus estudios secundarios en el Luisengymnasium, de Berlín, frecuentaba
a menudo el laboratorio de su padre.
Ernst siguió después estudios
de química en la Universidad Friedrich-Wilhelm de Berlín y se graduó en 1930.
Estuvo luego tres años
investigando en el Instituto de Patología de la Charité de la capital alemana,
donde obtuvo el grado de doctor con un estudio sobre la especificidad óptica de
las esterasas.
Durante la Primera Guerra Mundial sirvió como médico del ejército, tras lo cual retoma sus investigaciones con la búsqueda de sustancias que puedan atacar a las bacterias sin dañar al cuerpo. En 1933, después del ascenso al poder del régimen nazi en Alemania, Chain se ve obligado a emigrar a Cambridge, Inglaterra dejando atrás a su madre y su hermana (quienes perecerían en el Holocausto).
Allí trabajó durante dos años en la Escuela de Bioquímica con
Frederick Gowland Hopkins (1861-1947) en el aislamiento de sustancias
biológicas activas como los fosfolípidos.
Fue recomendado por el prof.
J.B.S. Haldane (1892-1964). Chain les estuvo siempre agradecido porque se
ocuparon de él cuando no era más que un refugiado.
La madre y la hermana de Ernst se quedaron en
Alemania, donde fueron vistas con vida por última vez en Theresienstadt.
Obtuvo un segundo doctorado en Cambridge con un trabajo sobre las propiedades ácido-base de los fosfolípidos lecitina y cefalina. Obtuvo apoyo y financiación del Comité de Refugiados Judíos de Londres y de la Liberal Jewish Sinagogue.
Hopkins recomendó a Chain al
Prof. Florey que buscaba un bioquímico para crear una sección o departamento de
bioquímica en su Instituto.
Fue así como en 1935 comenzó a
colaborar en la Escuela de Patología de Oxford William Dunn. Ambos estaban
convencidos de que el desarrollo de esta disciplina podía ser de gran
importancia en el futuro de la medicina.
El objetivo de Chain continuó
siendo el estudio de los enzimas así como el aislamiento de sustancias activas
procedentes de recursos naturales.
En el año 1939 cuando obtuvo
la nacionalidad británica.
Florey no impuso a Chain
condiciones para organizar la sección de bioquímica, pero le sugirió estudiar
la lisozima, la sustancia que había descrito Fleming en 1922.
Si se trataba de un enzima,
debía existir en las bacterias un sustrato sobre el que actuaba el producto.
Otro de sus objetivos era el estudio de las sustancias antibacterianas
producidas por los actinomicetos.
Respecto a la lisozima, Chain extrajo del Micrococcus lysodeicticus una sustancia (un polisacárido) que se descomponía por la acción de la misma.
En una revisión bibliográfica de más de
doscientos trabajos sobre sustancias antibacterianas, descubrió los trabajos de
Fleming de 1929 sobre la penicilina, nombre que dio al exudado del hongo
Penicillium notatum. A pesar de su poder, nadie creyó que podía tener utilidad
en medicina.
Apenas iniciada la segunda
guerra mundial Florey solicitó una ayuda para investigar in vivo sustancias
antibacterianas y entre ellas la penicilina descubierta por Fleming. Obtuvo
sólo parte de la cantidad solicitada. Los problemas de la guerra, entre ellos
la escasez en todos los ámbitos, se notaban en todo el país. Por ello solicitó
financiación al Rockefeller Institut de los Estados Unidos, quienes se la
garantizaron para varios años. Habían planteado más de un tema: los venenos de
las serpientes, los factores de difusión y el antagonismo bacteriano.
Chain comunicó a Florey que
pensaba retomar los trabajos que otros habían iniciado sobre la penicilina.
Éste le dijo que algunos investigadores, como los del equipo de Harold
Raistrick (1890-1971), habían estudiado la sustancia pero no habían tenido
éxito en aislarla y purificarla debido a la inestabilidad de la misma. Dadas
las similitudes con la lisozima pensaron que se podía tratar de una enzima.
En uno de los laboratorios
adjunto al que trabajaban, se conservaban cultivos del moho desde 1929 cuando
Fleming ofreció muestras a quien quisiera. Chain intentó aislar la penicilina y
purificarla partiendo del exudado. Repitió los pasos llevados a cabo por el
equipo de Raistrick.
Los conocimientos y la
experiencia en Bioquímica de Chain fueron decisivos. Logró evaporar en frío la
sustancia y, creyendo que se trataba de una enzima, trató de precipitarla en
alcohol. Sin embargo se disolvió y cuando intentó extraer el producto por
evaporación del alcohol, el producto había desaparecido.
Entonces ya habían mejorado
los procedimientos de extracción. Era posible, por ejemplo, “liofilizar” es
decir, congelar una disolución y aplicar el vacío sobre ella. Así, el agua
pasaba al estado gaseoso y la sustancia soluta quedaba deshidratada. Por este
procedimiento se obtuvo un polvillo oscuro que contenía, además de la
penicilina, una serie de impurezas. Para separarlas probó el alcohol metílico y
con sorpresa comprobó que algunas impurezas se habían separado. El problema era
que con el alcohol la penicilina se disolvía y volvía a ser inestable. La
solución era diluir con agua la sustancia y volver a liofilizar. Obtenido el
producto Chain tenía prisa por probarlo.
Se dirigió entonces a un
español que trabajaba en el mismo Instituto: era el cirujano Josep Trueta, que
colaboraba con John Barnes. Inyectaron penicilina en la vena de un ratón y
comprobaron que no se producía ninguna reacción de tipo tóxico. Florey volvió a
repetir la prueba y llegaron a la conclusión de que la penicilina concentrada
no resultaba tóxica para el animal igual que la penicilina “bruta” que había
obtenido y ensayado Fleming.
A petición de Florey se
integró en el equipo de investigación Norman Heatley, un joven que acababa de
llegar de Copenhague. Se trataba de poner a punto un método práctico de
extracción y purificación de la penicilina. Heatley proporcionó la idea de
separar con éxito la penicilina del jugo crudo con disolventes como el éter y
el acetato amílico. Si la sustancia se separaba del jugo cuando éste se acidificaba
(lo que ya se sabía), se podía intentar una “retroextracción” en un medio
alcalino.
Norman Heatley también aportó
la idea de colocar tubitos de vidrio con diferentes disoluciones de penicilina
que se difundían sobre un cultivo de gérmenes. Con los círculos de inhibición
de crecimiento que producía cada uno, podían saber cuál era la concentración
más eficaz. Esta idea condujo después a la creación de la Unidad para la
medición de la penicilina, que acabó convirtiéndose en la Unidad Internacional
del antibiótico.
Fue así como el equipo obtuvo el conocido polvillo con actividad bacteriolítica que podía guardarse siempre que se mantuviera seco.
La sustancia obtenida tenía una concentración de
2UI/mgr. Chain y sus colegas mejoraron aun más el procedimiento con métodos de
absorción en columna hasta lograr concentraciones de 50 UI/mg (año 1941) y de
1800 UI/mgr dos años después.
Había otros problemas que superar. Hasta entonces sólo se había utilizado localmente con buenos resultados en heridas externas.
Otro problema es que tardaba en actuar y se
eliminaba con rapidez por vía renal.
En mayo de 1940 Chain y Florey
inyectaron varios ratones con una dosis de estafilococos, estreptococos y
Clostridium septicum.
Una hora más tarde inyectaron
a cuatro de ellos penicilina (a dos una sola dosis de 10 mg, y a otros dos,
cinco dosis de 5mgr a lo largo de diez horas). Los cuatro a los que se les
inyectó penicilina sobrevivieron. Descubrieron asimismo que la inyección continuada
de pequeñas dosis durante más tiempo era más eficaz. Se encontraban, pues, ante
un nuevo medicamento.
Sin embargo los
acontecimientos políticos ponían en peligro los experimentos.
En junio de 1940 se estaba
produciendo la gran ofensiva alemana. Inglaterra podía ser invadida. Había que
salvar el polvillo que tanto les había costado obtener. Impregnaron los forros
de sus vestidos con el líquido por lo que pudiera pasar.
A finales del mes tenían
suficiente penicilina para hacer una prueba decisiva. Se utilizaron cincuenta
ratones blancos que recibieron una inyección de estreptococos virulentos.
Veinticinco sirvieron de control. Los otro veinticinco recibieron inyecciones
de penicilina cada tres horas durante dos días y dos noches. Dieciseis horas
después los veinticinco ratones control habían fallecido y veinticuatro de los
restantes, protegidos con penicilina, habían sobrevivido.
En 1940 el equipo firmó por orden alfabético un artículo que se publicó en The Lancet con el título “La penicilina como agente terapéutico”.
Alexander Fleming
La noticia llegó al otro lado del
Atlántico. Cuando Fleming leyó el trabajo fue a Oxford a visitar al equipo.
Había llegado el momento de
probar la sustancia en humanos. Era necesario buscar métodos para extraer y
purificar cantidades mayores de penicilina. Heatley se puso a trabajar en la
extracción y Chain y Abraham en su purificación. Tras muchos intentos que sería
largo explicar, lograron una penicilina semipura. Florey comprobó que una
solución a la treintamillonésima parte de este polvo era suficiente para
impedir el desarrollo de estafilococos.
La obtención de penicilina en cantidades apreciables seguía siendo un problema. Se dirigieron a unos industriales químicos que rechazaron la oferta; estaban totalmente volcados en la fabricación de productos para el gobierno por motivos de la guerra. Con el material disponible pudieron probar el medicamento en un hombre que estaba agonizando por una septicemia producida por Staphylococcus aureus. Las sulfamidas no habían hecho efecto.
El 12 de febrero de 1841 le inyectaron 200
mgr y después 100 mgr cada tres horas. A las 24 horas el enfermo mejoró de
forma espectacular. Sin embargo, las reservas de penicilina se agotaron y no
hubo tiempo de fabricar más. El enfermo murió el 15 de marzo.
Tras dedicar el tiempo
necesario volvieron a obtener penicilina. Esta vez la probaron en otros tres
enfermos infecciosos que mejoraron rápidamente, aunque uno de ellos, un niño,
murió por otra causa: la rotura de un vaso.
La eficacia del medicamento
parecía demostrada. Florey y sus colegas recurrieron a varios laboratorios
farmacéuticas y fábricas de productos químicos para la elaboraciónn industrial
de penicilina, pero no tuvieron éxito. Se necesitaban enormes cantidades de
litros de cultivo para tratar un solo caso. En 1941 se publicó en The Lancet un
nuevo trabajo: “Nuevas observaciones sobre la penicilina”. En él ya se daba
noticia de los procedimientos de purificación, el uso clínico y también la
aparición de resistencias.
La situación política y
económica no era favorable para seguir insistiendo en encontrar una empresa que
se encargara de fabricar de forma industrial la penicilina. Sólo quedaba una
posibilidad: recurrir a los Estados Unidos. Mientras tanto Florey convirtió su
departamento en una especie de planta industrial para obtener el producto a la
vez que Chain y Abraham mejoraban los procedimientos de purificación mediante
la técnica de cromatografíaa en columna, como hemos señalado.
En junio de 1941 Florey y
Heatley partían a América vía Lisboa. Tras muchos esfuerzos y tiempo lograron
que se fabricaran grandes cantidades de penicilina. El mundo reclamaba ya por
entonces millones de dosis.
El primer uso masivo de la
penicilina se realizó el 6 de junio de 1944. Se salvaron miles de vidas. Por
entonces en Oxford se establecía la correcta estructura de la penicilina por
Abraham, Chain, Robinson y Baker. El grupo que dirigía Dorothy Hodkin en 1945
utilizaron técnicas cristalográficas de rayos X. Quizás fue de los últimos
productos en los que se determinó la estructura molecular con los
procedimientos clásicos de la química orgánica. Unos mil científicos de 39
laboratorios de Inglaterra y de los Estados Unidos comenzon a buscar la
síntesis de la penicilina. Unos años después, en 1957, se logró en el MIT tras
diez años de trabajo de John C. Sheehan y sus colaboradores.
Por su lado, Chain siguió una
investigación sistemática de sustancias antibacterianas producidas por
microorganismos.
Al finalizar la Segunda Guerra
Mundial fue nombrado miembro de la Royal Society y debido a que no obtuvo
financiación para sus trabajos, pasó a dirigir en 1948 el Centro Internacional
de microbiología química del Istituto Superiore di Sanità, en Roma, hasta 1964.
Una de sus colaboradoras fue
su mujer Anne Beloff (hermana de Max Beloff, conocido historiador y de Nora
Beloff) que también era bioquímica.
Después aceptó el puesto de
profesor de bioquímica del Imperial College de Londres. Permaneció allí hasta
su jubilación en 1973. Gracias a sus trabajos se pudo comprender el mecanismo de
acción de la penicilina contra las bacterias mientras que las células humanas
no se veían afectadas.
Todos los trabajos comentados,
significaron la culminación de una larga serie de investigaciones entre las que
debemos destacar, entre otras, la descripción del fenómeno de los “antagonismos
bacterianos” descrito por Pasteur y Jouber; los fenómenos observados por John
Tyndall; el término “antibiosis” propuesto por Vuellemin en 1889; los trabajos
de Waksman (1942) y la propuesta de la palabra “antibiótico” para referirse a
las sustancias químicas elaboradas por microbios que poseen acción inhibitoria
selectiva sobre el crecimiento y actividades metabólicas de otros microbios.
Además de estos hallazgos
habría que mencionar también los estudios sobre la acción antagonista de los
mohos del género Aspergillus sobre el Mycobacterium tuberculosis.
Florey hizo una revisión muy
interesante en el British Medical Journal de 1945 (2: 635), aunque parece que
ninguno de los logros mencionados influyeron en el descubrimiento que hizo
Fleming.
Chain recibió numerosos
premios y condecoraciones:
La Medalla Berzelius de la
Sociedad Sueca de Medicina,
la Medalla Pasteur del
Instituto Pasteur.
Premio del Centenario de Paul
Ehrlich (1945),
Medalla de oro de terapéutica
de la Worshipful Society of Apothecaries of London y la Medalla Marotta de la
Sociedad Química de Italia (1962), entre otros.
También fue Fellow de la Royal
Society en 1949 y recibió nombramientos honoríficos de las Universidades de
Lieja, Bordeaux, Turín, París, La Plata, Córdoba, Montevideo, etc.
Asimismo fue miembro
honorífico de varias instituciones y academias, entre ellas la Real Academia de
Ciencias de Madrid.
Una de sus aficiones era la
música. Tocaba el piano. En 1975, en un recital en el Wigmore Hall, interpetó
con su hijo Benjamin, varias piezas para dos pianos.
Falleció el 12 de agosto de
1979 en Mulrany, Irlanda.
HOMENAJES
Ernst Boris Chain sosteniendo una placa de Petri. GARY
BROWN / BIBLIOTECA DE FOTOS DE CIENCIA
Sello postal
FUENTES
https://www.historiadelamedicina.org/
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